Muitos problemas de saúde no mundo desenvolvido resultam da interrupção de um delicado equilíbrio metabólico entre a produção de glicose e a utilização de energia no fígado. Agora, os cientistas de Yale relatam no dia 4 de março na revista Nature que descobriram os mecanismos moleculares que desencadeiam o desequilíbrio metabólico entre esses dois processos distintos, mas ligados, uma descoberta com implicações no tratamento do diabetes e da doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD).
O hormônio glucagon, secretado pelo pâncreas, desempenha um papel essencial no metabolismo. Em tempos de escassez de alimentos, ele pode acelerar a produção de glicose no fígado, um combustível essencial para o cérebro, em um processo chamado gliconeogênese. No diabetes, que é marcado por um excesso de açúcar no sangue, esse processo é interrompido.
Agora, uma equipe de Yale liderada pelo autor sênior Gerald Shulman e pela primeira autora Rachel Perry, ambas endocrinologistas, relatam que descobriram como o glucagon mantém o equilíbrio metabólico entre a produção e o uso de energia no fígado.
“Ao aplicar novos métodos para avaliar o metabolismo do fígado, conseguimos delinear os mecanismos moleculares pelos quais o glucagon funciona “.
Gerald Shulman, professor de medicina George R. Cowgill e professor de fisiologia celular e molecular
Os pesquisadores já se concentraram no glucagon nas tentativas de reduzir o açúcar no sangue no diabetes. Mas esses tratamentos experimentais levaram a efeitos colaterais potencialmente graves, incluindo o acúmulo de enzimas hepáticas que indicam doença hepática gordurosa.
A nova pesquisa se concentrou no papel da sinalização de cálcio nas mitocôndrias, a fábrica produtora de energia da célula.
Os autores descobriram que uma proteína chamada receptor 1 de trifosfato de inositol (INSP3R1) regula tanto a gliconeogênese quanto a oxidação de gordura no fígado em resposta ao glucagon. O grupo descobriu que o INSP3R1 influencia a gliconeogênese, regulando a sinalização de cálcio na célula e a oxidação de gordura, influenciando a sinalização de cálcio nas mitocôndrias.
“Identificamos o transporte mitocondrial de cálcio como um alvo potencial para promover os bons efeitos do glucagon para promover a oxidação da gordura mitocondrial no fígado e reverter a DHGNA sem os efeitos negativos da estimulação da gliconeogênese”, disse Perry.
Quando roedores obesos foram tratados cronicamente com glucagon, o hormônio reverteu a DHGNA e melhorou a resposta do corpo à insulina. No entanto, quando ratos obesos sem INSP3R1 foram tratados cronicamente com glucagon, o hormônio não teve efeito.
“Esses resultados fornecem novas idéias sobre a biologia do glucagon e sugerem que o transporte mitocondrial de cálcio, mediado pelo INSP3R1, pode representar um novo alvo para terapias que visam reverter DHGNA e diabetes tipo 2”, concluem os autores.
O trabalho foi financiado principalmente pelos Institutos Nacionais de Saúde.
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