Como os vermes revelaram uma proteína chave na síntese de insulina e diabetes

Ao estudar o nematoide Caenorhabditis elegans, cientistas da Universidade Vanderbilt e da Universidade de Michigan identificaram uma proteína essencial para a síntese de insulina, cujo entendimento eles dizem que poderia levar a novas abordagens para prevenir e tratar o diabetes tipo 2.

A proteína, chamada TRAP-alfa, é amplamente compartilhada entre vermes, moscas e mamíferos, incluindo seres humanos. Em um estudo publicado na revista Science Advances, a equipe mostrou que o TRAP-alfa é necessário para a produção de insulina, corroborando o conhecimento prévio de que alterações no gene TRAP-alfa estão ligadas ao desenvolvimento de diabetes.

Os pesquisadores fizeram a descoberta enquanto pesquisavam pistas genéticas da via de sinalização PI3K / Akt que podem contribuir para a redução da sinalização de insulina. Irregularidades na via PI3K / Akt têm sido associadas a muitas doenças humanas, incluindo câncer, doenças cardiovasculares e diabetes.

As telas exibiram o TRAP-alpha. A proteína faz parte de um complexo conhecido como translocon que ajuda a mover – ou “translocar” – proteínas sintetizadas de novo no retículo endoplasmático (ER) das células para processamento posterior antes de serem secretadas.

Os pesquisadores descobriram que a exclusão do equivalente a TRAP-alfa por C. elegans afeta a via de sinalização de insulina dos vermes.

Eles continuaram a excluir o TRAP-alfa nas células beta pancreáticas produtoras de insulina de ratos. Isso levou a um declínio acentuado no total de insulina, segundo a equipe. A pré-pró-insulina, a molécula precursora da insulina, não foi adequadamente transferida para o ER para o processamento final; portanto, a maior parte foi degradada. 

“O TRAP-alfa não estava no radar de ninguém em termos de ser necessário para a biogênese da insulina”, disse Patrick Hu, autor sênior do estudo, em comunicado. “Nosso trabalho destaca o valor de usar um organismo modelo como o C. elegans para fazer uma tela genética imparcial. Isso nos levou a uma molécula que parece ser importante na produção de insulina e que poderia muito bem esclarecer a patogênese do diabetes, uma doença comum que afeta cerca de 10% da população dos EUA”.

Dada a prevalência de diabetes, vários grupos de pesquisa também estão trabalhando em novas maneiras de enfrentá-lo. Cientistas da Universidade de Utah, em colaboração com Merck Research Laboratories, recentemente preveniram ou reverteram o pré-diabetes em ratos. Eles fizeram isso desligando uma enzima chamada DES1 para reduzir a quantidade de ceramidas lipídicas gordurosas, essencial para a saúde metabólica.

Uma equipe da Universidade de Genebra tratou o diabetes tipo 1 em camundongos convertendo células endócrinas alfa e gama não produtoras de insulina em células beta com a ajuda de dois fatores de transcrição, PDX1 e MafA.

A compreensão do TRAP-alfa poderia inspirar novas idéias para prevenir ou tratar o diabetes tipo 2 – e talvez até mais doenças, argumentaram Hu e colegas.

No presente estudo, os pesquisadores observaram que o TRAP-alfa desempenha um papel na promoção da homeostase do ER, ou o equilíbrio entre as proteínas recebidas e o ER, as proteínas que ajudam a dobrá-las. A perda de TRAP-alfa pode causar estresse no ER, o que pode levar à morte celular, informou a equipe.

A pré-pró-insulina é a primeira proteína “cliente” da TRAP-alfa a ser entregue no ER para processamento, e os cientistas esperam encontrar mais informações.

“É provável que outras moléculas segregadas além da insulina possam ser afetadas pela exclusão da TRAP-alfa”, disse Hu em comunicado. “Se pudermos entender o papel mais amplo que o TRAP-alfa está desempenhando na manutenção da homeostase protéica, poderemos também desenvolver novas maneiras de abordar outras doenças”.


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