Diabetes: uma terapia de próxima geração disponível em breve?

À esquerda, uma ilhota pancreática de um rato saudável (em vermelho, células que produzem insulina). À direita, uma ilhota pancreática de um camundongo deficiente em insulina (as células produtoras de insulina estão praticamente ausentes).

A insulina, um hormônio essencial para regular o açúcar no sangue e os lipídios, é normalmente produzida pelas células β pancreáticas. Em muitas pessoas com diabetes, no entanto, as células pancreáticas não são (ou não mais) funcionais, causando uma deficiência crônica e potencialmente fatal de insulina que só pode ser controlada através de injeções diárias de insulina. No entanto, esta abordagem tem efeitos adversos graves, incluindo um risco aumentado de hipoglicemia com risco de vida e não restaura o equilíbrio metabólico. Para melhorar a terapia, pesquisadores da Universidade de Genebra (UNIGE), na Suíça, identificaram uma proteína chamada S100A9 que, sob certas condições, parece atuar como um regulador de açúcar no sangue e lipídios, evitando os efeitos colaterais mais prejudiciais da insulina. Essa descoberta, que pode ser lida em Nature Communications, abre caminho para um melhor tratamento do diabetes e pode melhorar significativamente a qualidade de vida de dezenas de milhões de pessoas afetadas pela deficiência de insulina.

Hoje, as injeções de insulina são essenciais para a sobrevivência de pacientes com diabetes tipo 1 ou uma forma grave de diabetes tipo 2. Contudo, este tratamento não é isento de riscos: a sobredosagem pode desencadear hipoglicemia, ou seja, uma queda nos níveis de glicose no sangue que pode levar ao coma ou até à morte. Mas com subdosagem, pode levar a hiperglicemia igualmente perigosa. Além disso, a insulina está envolvida no controle das cetonas, elementos produzidos quando o fígado quebra os lipídios na ausência de reservas suficientes de glicose, que se tornam tóxicas em quantidades muito grandes. Além disso, os tratamentos a longo prazo com insulina causam excesso de gordura e colesterol no sangue e, portanto, aumentam o risco de doença cardiovascular.

Já em 2010, a equipe de Roberto Coppari, professora do Centro de Diabetes da Faculdade de Medicina da UNIGE, destacou as propriedades reguladoras de gluco e lipídios da leptina, um hormônio envolvido no controle da fome. “No entanto, a leptina se mostrou difícil de usar farmacologicamente em seres humanos devido ao desenvolvimento da resistência à leptina”, diz Roberto Coppari. “Para superar esse problema, mudamos nosso foco para os mecanismos metabólicos desencadeados pela leptina, e não para o próprio hormônio”.

Uma proteína eficaz apesar de sua má reputação

Os cientistas observaram alterações no sangue de camundongos deficientes em insulina aos quais administraram leptina e observaram a presença abundante da proteína S100A9. “Essa proteína tem uma má reputação porque, quando se liga à proteína irmã S100A8, cria um complexo chamado calprotectina que causa os sintomas de muitas doenças inflamatórias ou auto-imunes”, diz Giorgio Ramadori, pesquisador do Centro de Diabetes da Faculdade UNIGE. of Medicine e o primeiro autor deste trabalho. “No entanto, superexpressando o S100A9, podemos, paradoxalmente, reduzir sua combinação prejudicial com o S100A8, diminuindo os níveis de calprotectina”.

Os pesquisadores então administraram altas doses de S100A9 em seus ratos diabéticos com deficiência de insulina e encontraram melhor controle da glicose e melhor controle das cetonas e dos lipídios, duas anormalidades metabólicas comuns em pessoas com deficiência de insulina.

Para entender melhor como esse mecanismo se traduz em seres humanos, a equipe do professor Coppari atualmente está realizando um estudo de observação clínica, em colaboração com os Hospitais da Universidade de Genebra, em pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2 que apresentam níveis muito altos de glicose e cetonas. Eles querem identificar as correlações entre o nível de S100A9 no sangue e a gravidade dos sintomas. “Em seres humanos, estudos anteriores já indicaram que níveis aumentados de S100A9 se correlacionam com riscos reduzidos de diabetes; portanto, esses resultados reforçam ainda mais a relevância clínica de nossos dados. Como tal, atualmente estamos trabalhando para avançar para a fase I de ensaios clínicos em humanos para testar diretamente a segurança e eficácia do S100A9 na deficiência de insulina “, diz Roberto Coppari.

Para tratamentos combinados

A equipe fez uma segunda descoberta: a proteína S100A9 parece funcionar apenas na presença de TLR4, um receptor localizado na membrana de certas células, incluindo adipócitos ou células do sistema imunológico. “Por quê? No momento, permanece misterioso”, diz Roberto Coppari. Os pesquisadores estão atualmente trabalhando em um tratamento que combinaria baixas doses de insulina e S100A9 para controlar melhor a glicose e cetonas e limitar os efeitos colaterais da insulina em altas doses. “Também queremos decifrar o papel exato do TLR4, a fim de oferecer uma estratégia terapêutica que atinja o delicado equilíbrio do controle ideal de glicose no sangue, cetona e lipídios”.

As apostas são altas: dezenas de milhões de pessoas tomam insulina todos os dias ao longo da vida, um tratamento geralmente difícil de equilibrar para pacientes e cuidadores. A nova estratégia terapêutica proposta por Roberto Coppari e sua equipe poderia melhorar significativamente sua qualidade de vida.


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