Desdobramento da pró-insulina piora condição do diabetes tipo 2, dizem cientistas

Peter Arvan (direita da foto) trabalhando em seu laboratório de Medicina em Michigan (EUA)

Um espantoso número de 86 milhões de pessoas nos Estados Unidos têm pré-diabetes, uma condição marcada pelo aumento de açúcar no sangue que dá origem ao diabetes tipo 2. Desses indivíduos, 90% não sabem que têm a condição, o que aumenta o risco de desenvolver doenças cardíacas e derrames.

Quando um indivíduo tem pré-diabetes, o aumento de açúcar no sangue faz com que o corpo produza maiores quantidades de insulina. No entanto, se as células beta do pâncreas (responsáveis ​​pela produção de insulina) falharem, a diabetes total entrará em vigor.

Essa noção inspirou uma equipe de endocrinologistas da Medicina de Michigan liderada por Peter Arvan, MD, Ph.D. , chefe da Divisão de Metabolismo, Endocrinologia e Diabetes, e incluindo Anoop Arunagiri, Ph.D., e Leena Haataja, Ph.D., para investigar os padrões de dobramento da proinsulina, uma molécula de proteína (ou “prohormônio”) na retículo endoplasmático das células beta que se transforma em insulina quando as células beta estão funcionando corretamente.

Imagem de Proinsulin

“Sabíamos que pesquisas anteriores haviam mostrado que, nos estágios iniciais do diabetes tipo 2, as células beta podem mostrar sinais de aumento anormal do estresse do retículo endoplasmático”, diz Arvan. “Mas queríamos explorar as causas reais desse dano precoce às células beta para aprender mais sobre o porquê dessas células não produzirem insulina suficiente”.

Próximos passos

Usando uma série de anticorpos específicos para detectar pró-insulina dobrada, a equipe estudou o dobramento de pró-insulina nas células beta de camundongos não diabéticos, pré-diabéticos e diabéticos, bem como em humanos.

“É importante ressaltar que, mesmo quando o registro clínico de pacientes humanos não mostra evidências de diabetes, isso por si só não garante a normalidade completa nas células beta das ilhotas de diferentes indivíduos”, diz Arvan.“Detectar e consertar problemas precoces associados ao diabetes tipo 2 pode ajudar a interromper a doença, e temos certeza de que nossa pesquisa com pró-insulina ajudará.”

Peter Arvan, MD, Ph.D.

Quando todas as ilhotas foram testadas, a equipe descobriu que mesmo as ilhotas pancreáticas não diabéticas continham um subconjunto de moléculas de pró-insulina dobradas incorretamente. O pior é que, tanto nas ilhotas humanas quanto nas de roedores, a pró-insulina pode ficar anormalmente entrelaçada entre si em complexos interoleculares ligados a dissulfeto.  

Arvan e sua equipe também descobriram que a pró-insulina mal dobrada estava realmente se acumulando no retículo endoplasmático das células beta pancreáticas. E em camundongos geneticamente obesos, os complexos anormais de pró-insulina ligados a dissulfeto eram muito mais abundantes.

A equipe observou grandes quantidades de moléculas de pró-insulina mal dobradas no retículo endoplasmático das células beta durante o pré-diabetes, antes do início do diabetes real. Esse desdobramento pode ser um gatilho para a progressão da doença.

A imagem do Arvan Lab
Da esquerda para a direita: Leena Haataja, Ph.D., Anoop Arunagiri, Ph.D. e Peter Arvan, MD, Ph.D. do laboratório Arvan.

Impacto futuro

“Nosso trabalho mostrou que o aumento do desdobramento da pró-insulina por meio de complexos ligados a dissulfeto é um evento precoce associado à disfunção das células beta que piora com o aparecimento de pré-diabetes”, diz Arvan. “Notavelmente, camundongos obesos destinados ao desenvolvimento de diabetes tiveram os níveis mais altos de pró-insulina anormal em suas células beta, mesmo antes de o açúcar no sangue se tornar visivelmente elevado”.

E esse é um dos primeiros defeitos detectáveis ​​das células beta à medida que o diabetes se desenvolve.

“Centenas de milhões de pessoas em todo o mundo têm diabetes tipo 2, e esse número está aumentando rapidamente”, diz Arvan. “Detectar e, em seguida, corrigir os problemas iniciais associados à condição pode ajudar a interromper a doença e temos certeza de que nossa pesquisa com pró-insulina ajudará”.


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