Células Produtoras de Insulina Funcionais Cultivadas em Laboratório

Células Beta

Pesquisadores da UC San Francisco transformaram pela primeira vez células-tronco humanas em células maduras produtoras de insulina, um grande avanço no esforço para desenvolver uma cura para o diabetes tipo 1 (T1). 

Substituir essas células, que são perdidas em pacientes com diabetes tipo T1, há muito é um sonho da medicina regenerativa, mas até agora os cientistas não tinham conseguido descobrir como produzir células em um laboratório que funcionam como em adultos saudáveis.

“Agora podemos gerar células produtoras de insulina que se parecem e agem muito como as células beta pancreáticas que você e eu temos em nossos corpos. Este é um passo crítico em direção ao nosso objetivo de criar células que poderiam ser transplantadas para pacientes com diabetes”, disse Matthias Hebrok , PhD, professor emérito de diabetes da Hurlbut-Johnson na UCSF e diretor do Centro de Diabetes da UCSF. Hebrok foi o autor sênior do novo estudo, publicado em 01 de fevereiro de 2019, na Nature Cell Biology.

O diabetes T1 é um distúrbio autoimune que destrói as células beta produtoras de insulina do pâncreas, tipicamente na infância. Sem a capacidade da insulina de regular os níveis de glicose no sangue, os picos de açúcar no sangue podem causar sérios danos nos órgãos e, eventualmente, a morte. A condição pode ser controlada através de injeções regulares de insulina nas refeições, mas as pessoas com diabetes tipo 1 ainda experimentam graves consequências para a saúde, como insuficiência renal, doença cardíaca e derrame.  

Os pacientes que enfrentam complicações potencialmente fatais de sua doença podem ser elegíveis para um transplante de pâncreas de um doador falecido, mas estes são raros e o tempo de espera é longo: dos cerca de 1,5 milhão de pessoas que vivem com diabetes tipo 1 nos EUA, apenas cerca de 1000 recebem transplantes de pâncreas em qualquer ano. O procedimento também é arriscado: os receptores devem tomar medicamentos imunossupressores por toda a vida e muitos dos transplantes acabam falhando por uma razão ou outra. Transplantes de apenas “ilhotas” pancreáticas – aglomerados de células contendo células beta saudáveis ​​- estão atualmente em testes clínicos, mas ainda dependem de pâncreas de doadores falecidos. 

Imagem de Matthias Hebrok.
Matthias Hebrok, PhD, autor sênior do estudo.

É por isso que a Hebrok e outros pesquisadores do diabetes há muito esperavam usar células-tronco para desenvolver células beta saudáveis ​​no laboratório que pudessem ser transplantadas para pacientes sem a necessidade de esperar por um transplante de pâncreas ou de ilhotas. Mas há anos os cientistas não conseguem descobrir como programar células-tronco em células beta completamente maduras. 

“As células que nós e outros estávamos produzindo estavam ficando presas em um estágio imaturo em que não eram capazes de responder adequadamente à glicose no sangue e secretar insulina adequadamente. Foi um grande obstáculo para o campo”, disse Hebrok.

No novo estudo, Hebrok e seus colegas, liderados pelo pós-doutorado Gopika Nair, PhD, perceberam que a chave para fazer com que células beta desenvolvidas em laboratório amadureçam completamente em uma faceta ignorada do desenvolvimento de células beta – o processo físico pelo qual as células se separam do resto do pâncreas e formam as chamadas ilhotas de Langerhans. 

“Um princípio fundamental na biologia é que a forma segue a função, por isso raciocinamos que a formação de ilhotas pode ser um processo importante para que as células beta amadureçam adequadamente”, disse Nair.

Quando os pesquisadores replicaram esse processo em placas de laboratório, separando artificialmente células-tronco pancreáticas parcialmente diferenciadas e reformando-as em aglomerados semelhantes a ilhotas, o desenvolvimento das células subitamente avançou. Não só as células beta começaram a responder ao açúcar no sangue assim como as células maduras produtoras de insulina, mas toda a vizinhança das ilhotas – incluindo as células alfa e delta menos bem compreendidas – também pareciam se desenvolver de maneira que nunca haviam sido vistas em laboratório. 

Imagem da ciência de células de ilhotas geradas a partir de células-tronco humanas no laboratório transplantadas em camundongos.
Quando as células das ilhotas geradas a partir de células-tronco humanas no laboratório são transplantadas para camundongos, elas formam aglomerados e começam a produzir os três principais hormônios reguladores do açúcar no sangue, gerados por ilhotas pancreáticas normais. As células verdes são células beta produtoras de insulina, as células vermelhas são células alfa produtoras de glucagon e as células azuis são células delta produtoras de somatostatina. Crédito: Hebrok Lab / UCSF.

Os pesquisadores então transplantaram essas ilhotas cultivadas em laboratório para camundongos saudáveis ​​e descobriram que elas funcionavam em questão de dias – produzindo insulina em resposta ao açúcar no sangue, muito semelhante às ilhotas dos próprios animais. 

Em colaboração com bioengenheiros, geneticistas e outros colegas da UCSF, a equipe de Hebrok já está trabalhando para mover terapias regenerativas do sonho para a realidade, por exemplo, usando a edição de CRISPR para tornar essas células transplantáveis ​​em pacientes sem a necessidade de drogas imunossupressoras, ou rastreando drogas que poderiam restaurar a função adequada das ilhotas em pacientes com diabetes T1, protegendo e expandindo suas poucas células beta remanescentes para reiniciar a produção de insulina no pâncreas. 

“Terapias atuais, como injeções de insulina, tratam apenas os sintomas da doença”, disse Nair. “Nosso trabalho aponta para vários caminhos interessantes para finalmente encontrar uma cura”.

“Finalmente conseguimos avançar em várias frentes diferentes que antes estavam fechadas para nós”, acrescentou Hebrok. “As possibilidades parecem infinitas”.


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