Pesquisadores descobrem novo mecanismo de ação na metformina

Durante décadas, a metformina tem sido a droga de primeira linha para o tratamento do diabetes tipo 2, diminuindo os níveis de glicose no sangue ao inibir a produção de glicose no fígado. A metformina também melhora a captação de glicose e uso pelo tecido muscular.

O efeito da metformina na produção hepática de glicose é mais provavelmente transmitido através da cadeia respiratória mitocondrial. No entanto, o mecanismo pelo qual a droga aumenta a  no  é desconhecido.

Um grupo de pesquisa liderado pela professora Sanna Lehtonen, da Universidade de Helsinque, demonstrou em culturas celulares e em um  que a metformina se liga diretamente à fosfatase lipídica SHIP2, reduzindo sua atividade. A redução na atividade de SHIP2 aumentou a captação de glicose nas células musculares e diminuiu a morte celular em podócitos, ou células epiteliais glomerulares.

A fosfatase lipídica SHIP2 suprime a via de sinalização da insulina. Estudos anteriores demonstraram, através de modelos animais, que indivíduos que sofrem de diabetes apresentam níveis elevados de SHIP2 em seus rins, músculos e tecido adiposo. Isso reduz a capacidade do tecido de reagir à sinalização da insulina e reduz sua absorção de glicose. A concentração elevada de SHIP2 também aumenta a morte celular programada nos podócitos.

Além de um modelo animal, o grupo de Lehtonen utilizou amostras de pacientes no estudo. Sua análise revelou que em pacientes com diabetes tipo 2 que não estavam tomando metformina, a atividade de SHIP2 nos rins estava elevada, além de que a perda de podócitos era notável. Em pacientes em uso de metformina, a atividade de SHIP2 não se desviou de pessoas sem diabetes, enquanto a perda de podócitos também foi menor do que em pacientes que utilizaram outra terapia medicamentosa.

“Nossos resultados indicam que a fosfatase lipídica SHIP2 tem um papel significativo na regulação do metabolismo da  e  em podócitos. Portanto, a regulação da atividade de SHIP2 com metformina ou outro agente farmacêutico adequado é crucial no controle do diabetes tipo 2 e particularmente na prevenção da doença renal diabética relacionada. “, Diz Lehtonen.

Entender o mecanismo de ação ajuda na terapia medicamentosa

O mecanismo de ação da metformina está sendo investigado com entusiasmo devido a seus diversos efeitos no corpo, tornando-a potencialmente útil no tratamento de outras doenças além do diabetes no futuro. Uma melhor compreensão do mecanismo também ajuda a direcionar a terapia precisamente para os grupos de pacientes que irão se beneficiar dela.

Pesquisadores descobriram um novo mecanismo de ação em um medicamento de primeira linha para diabetes
A coloração com imunoperoxidase mostra que SHIP2 é expresso no rim. A redução na atividade de SHIP2 aumentou a captação de glicose nas células musculares e diminuiu a morte celular nos podócitos. Crédito: Lehtonen Lab / Universidade de Helsinque

“Combinado com os resultados da pesquisa publicados na última primavera pelo professor Leif Groop e Docent Tiinamaija Tuomi, os resultados do meu grupo destacam o significado da metformina no tratamento de um determinado grupo de pacientes com diabetes”, diz Lehtonen.

Com base no estudo realizado por Groop e Tuomi (Ahlqvist et al., Lancet Diabetes Endocrinol . 6: 361- 2018), foi feita uma proposta para classificar o diabetes em cinco subgrupos, um dos quais seria diabetes grave resistente à insulina. Pacientes com este tipo de diabetes estão em um risco excepcionalmente alto de contrair . Os pesquisadores estimam que seria esse grupo em particular que se beneficiaria da metformina.

Os resultados obtidos pelo grupo de Lehtonen apóiam essa visão.

“Nossas descobertas provam que a metformina protege  de danos renais suprimindo a atividade de SHIP2. Isso introduz um mecanismo de ação novo e direto através do qual a metformina protege os rins de possíveis danos. De acordo com uma descoberta recente, a metformina afeta o metabolismo também afetando a microbiota intestinal”, diz Lehtonen.

A identificação de novos mecanismos de ação pode expandir as indicações da metformina para uso fora do diabetes no tratamento de câncer e doenças cardiovasculares, entre outros distúrbios, e a pesquisa já está em andamento nesses campos. Também poderia contribuir para regular o envelhecimento.

“Nosso novo estudo destaca a importância do SHIP2 como alvo de drogas. Estudos anteriores apoiam essa ideia, mas saber que a droga mais comum para o  age precisamente através do SHIP2 nos encoraja a encontrar novos inibidores SHIP2 que sejam mais eficazes que a “, diz Lehtonen.

O diabetes está entre as doenças que mais se espalham, tanto na Finlândia quanto no mundo.

 

Mais informações:

  • Zydrune Polianskyte-Prause et al, A metformina aumenta a captação de glicose e atua de forma renoprotetora, reduzindo a atividade de SHIP2, The FASEB Journal (2018). DOI: 10.1096 / fj.201800529RR
  • Emma Ahlqvist et al. Novos subgrupos de diabetes com início na idade adulta e sua associação com desfechos: uma análise de agrupamento baseada em dados de seis variáveis, The Lancet Diabetes & Endocrinology(2018). DOI: 10.1016 / S2213-8587 (18) 30051-2

 

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