Células mudam de função para combater o diabetes

Ilhota pancreática de camundongo na qual as células alfa produtoras de glucagon (roxo) foram marcadas com uma etiqueta fluorescente (verde). Alguns deles começaram a produzir insulina (vermelho) e aparecem como amarelas (fusão verde e vermelha).

O diabetes é caracterizado por níveis elevados persistentes de açúcar no sangue que ocorrem quando certas células do pâncreas – as células β produtoras de insulina – são destruídas ou não são capazes de secretar insulina. Pesquisadores da Universidade de Genebra (UNIGE) conseguiram mostrar como parte das células α e δ pancreáticas, que geralmente produzem outros hormônios, pode substituir as células β danificadas, começando a produzir insulina. Ao observar como essas células conseguem modificar sua função, alterando parcialmente sua identidade, os pesquisadores descobriram um fenômeno de plasticidade celular desconhecido até agora. Além disso, além do pâncreas, esses processos podem caracterizar muitos outros tipos de células no corpo. Estes resultados, para serem lidos em Nature Cell Biology, levam a vislumbrar estratégias terapêuticas inteiramente novas que poderiam aproveitar as próprias capacidades regenerativas do corpo.

O pâncreas contém vários tipos de células que produzem diferentes hormônios responsáveis ​​pela regulação dos níveis de açúcar no sangue. Entre elas estão as células α, que produzem o glucagon, as células β, que produzem insulina, e as células δ, que produzem somatostatina, um hormônio que atua como um regulador local para controlar a atividade das células δ e β. Juntos, eles formam pequenos grupos conhecidos como ilhotas pancreáticas. O glucagon aumenta os níveis de açúcar no sangue, enquanto a insulina tem o efeito oposto. Em pacientes com diabetes, na ausência de células β funcionais, os níveis de açúcar no sangue são persistentemente altos.

Na Faculdade de Medicina UNIGE, o professor Pedro Herrera e sua equipe demonstraram, há alguns anos, a existência de uma capacidade natural de regenerar células produtoras de insulina: em camundongos sem células β, novas células produtoras de insulina aparecem espontaneamente. Algumas células pancreáticas são capazes de se reprogramar para aprender a secretar insulina. “No entanto, este fenômeno apenas diz respeito a 1 a 2% das células α e δ. Porque é que algumas células fazem esta conversão e outras não? E acima de tudo, seria possível estimulá-las? Estas são as questões que estão no cerne da nosso trabalho”, explica o professor Herrera.

Uma modificação de origem local

Os cientistas conduziram pela primeira vez análises de expressão gênica antes e depois do desaparecimento das células β. Eles observaram, em células α, modificações que parecem ir em direções opostas: a super-expressão de certos genes típicos de células β produtoras de insulina, mas também, e ao mesmo tempo, a de certos genes típicos de células α produtoras de glucagon. O funcionamento normal das células α está ligado à ação da insulina, como mostrado pela presença de receptores de insulina em sua superfície. Assim, a atividade das células α é interrompida quando as células β são destruídas.

Mas qual sinal induz a conversão de células? Para explorar diferentes possibilidades, os pesquisadores transplantaram ilhotas pancreáticas em camundongos normais. Primeira hipótese: hiperglicemia. Em camundongos transplantados, mas não diabéticos, cujas células β permanecem perfeitamente funcionais e não apresentam hiperglicemia, algumas células α do enxerto começaram a produzir insulina quando as células β morreram nas ilhotas transplantadas. Consequentemente, a hiperglicemia não causa a realocação de células α. O ambiente pancreático celular ao redor das ilhotas também não está envolvido, já que a conversão de células α nos enxertos ocorreu na cápsula renal, isto é, fora do pâncreas. A única explicação é que a capacidade de reprogramação é intrínseca à própria ilhota pancreática onde essas células estão localizadas. “Assim, no mesmo enxerto, apenas ilhotas sem células β apresentaram reprogramação.

Sinais perturbados

Continuando o estudo, os pesquisadores bloquearam, em camundongos não diabéticos, os receptores localizados na superfície das células α para detectar a presença de insulina. Algumas dessas células α então começaram a produzir insulina, indicando que a própria insulina atuaria como um freio, impedindo a reprogramação das células α. “Pela administração de uma droga antagonista de insulina, conseguimos aumentar o número de células α que começaram a produzir insulina em 1 a 5%. Ao fazer isso, essas células se tornaram híbridas: alteraram parcialmente, mas não mudaram completamente sua identidade, e o fenômeno foi reversível dependendo das circunstâncias que influenciam as células. Agora que estamos começando a entender os mecanismos dessa plasticidade celular, acreditamos que essas mudanças na identidade celular adaptativa podem ser exploradas em novos tratamentos futuros”.

Outros órgãos devem ter o mesmo potencial de plasticidade

Se o trabalho do professor Herrera enfoca as células pancreáticas, os mesmos processos poderiam se aplicar a muitas outras células diferenciadas no corpo. Assim, a ideia de que as células maduras funcionais diferenciadas permaneçam estáveis ​​para sempre está agora sendo desafiada. “O que estamos mostrando aqui é que o estado de diferenciação de uma determinada célula não é esculpido na pedra. A identidade celular, em todos os estágios da vida, é modulada pelo ambiente celular imediato, particularmente por sinais inibitórios. A manutenção da identidade celular é, portanto, uma processo ativo de inibição ao longo da vida da célula, e não um estado intrínseco ou passivo de diferenciação. Esta capacidade de células especializadas para mudar sua função pode ser crucial para o tratamento de outras patologias que são devidas à morte celular maciça ou inadequada, como Alzheimer”.

Fonte:

Materiais fornecidos pela Université de Genève


Jornal de Referência:

  1. Valentina Cigliola, Luiza Ghila, Fabrizio Thorel, Léon van Gurp, Delphine Baronnier, Daniel Oropeza, Simone Gupta, Takeshi Miyatsuka, Hideaki Kaneto, Mark A. Magnuson, Anna B. Osipovitch, Maike Sander, Christopher EV Wright, Melissa K. Thomas, Kenichiro Furuyama, Simona Chera, Pedro L. Herrera. A insulina autónoma das ilhotas pancreáticas e a sinalização suavizada mediada modulam as alterações de identidade das células α do glucagon . Nature Cell Biology , 2018; 20 (11): 1267 DOI: 10.1038 / s41556-018-0216-y

 

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