Identificados genes que reagem à ação da metformina

Pesquisa desenvolvida no Instituto de Ciências Biológicas (ICB) da UFMG, avaliou alterações causadas nas células do fígado – os hepatócitos – pela ­metformina, antidiabético de uso oral muito utilizado no tratamento do diabetes tipo 2. O grupo, coordenado pelo professor Marcelo Rizzatti Luizon, do Departamento de Biologia Geral, identificou novos genes –  como o ATF3 – associados à inibição do processo que leva à produção de nova glicose no fígado, a gliconeogênese, em resposta à terapia com o medicamento.

Desenvolvido em colaboração com pesquisadores da Universidade da Califórnia, o trabalho foi premiado no The American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics (ASCPT) e teve seus resultados publicados na revista PLoS Genetics.

Segundo o professor Marcelo Luizon, apesar de uso amplo, os mecanismos moleculares de ação da metformina não são completamente conhecidos. O principal tecido de ação da substância é o fígado, onde ocorre a inibição da produção da gliconeogênese e provoca redução da taxa de glicose no sangue. A metformina também possibilita a captação nos tecidos periféricos ao retirar o açúcar do sangue.

Mapeamento

A equipe observou variações no genoma humano que podem estar relacionadas à resposta do organismo à metformina. O estudo mapeou todas as regiões em que o genoma apresentou modificações quando induzidas pela metformina e promoveu testes funcionais para comprovar que essas áreas regulam a expressão dos genes, mecanismo em que as informações contidas no DNA de uma célula são transcritas para o RNA, que, por sua vez, pode produzir as proteínas.

Usando células do fígado humano, em modelo in vitro, foram realizados ensaios para analisar os hepatócitos tratados com e sem metformina, na tentativa de encontrar genes que guardassem relação com o controle da gliconeogênese. O resultado foi a identificação de regiões regulatórias distantes dos genes induzidas pelo tratamento dos hepatócitos com a metformina. Essas regiões são chamadas de “acentuadores” – sequências do DNA que podem estimular a transcrição de um gene ativado pela substância.

“Como os indivíduos são portadores das variações genéticas identificadas, uma futura aplicação das descobertas desse estudo para a seleção de pacientes que respondem bem e para os que não respondem bem à metformina seria um objetivo potencialmente aplicável em farmacogenômica, campo da medicina genômica”, ressalta Luizon.

Marcelo Luizon: estudo premiado e parceria com a Universidade da Califórnia

Entenda melhor

Os genes são responsáveis por carregar a informação genética do nosso organismo. O estudo da UFMG identificou 1.906 genes diferencialmente expressos, entre os quais 1.255 tiveram sua expressão gênica aumentada, ao passo que outros 651 foram suprimidos. Os genes KLF6 e AJUBA, por exemplo, codificam para fatores de transcrição que, por sua vez, regulam a expressão de outros genes. Estudos anteriores associaram esses genes ao desenvolvimento do câncer. Como o trabalho identificou novos fatores de transcrição, isso quer dizer que a expressão de múltiplos genes pode ser induzida pela ação da metformina, o que exige a análise de vias de sinalização, nova abordagem também contemplada no estudo.

“Ainda é cedo para indicar mudanças no tratamento”, pondera o professor, que iniciou o estudo durante sua residência pós-doutoral na Universidade da Califórnia, nos Estados Unidos, como bolsista da Capes. No entanto, ele acredita que a pesquisa abre caminhos para que outros trabalhos possam consolidar o conhecimento de novos marcadores para o diagnóstico e o tratamento do diabetes tipo 2. “O gene GDF15, por exemplo, identificado na nossa pesquisa como sendo hiper-regulado em resposta à metformina em hepatócitos, foi identificado em outro estudo recente como biomarcador para o uso da metformina”, cita.

A doença

Apesar de ser mais comum em adultos acima de 40 anos, com sobrepeso, que não praticam atividades físicas nem mantêm hábitos saudáveis de alimentação, o diabetes tipo 2 pode se desenvolver também em crianças. O portador dessa doença crônica tende a apresentar resistência à insulina ou não produzir a quantidade suficiente do hormônio para manter o nível de glicose estabilizado no organismo. No Brasil, segundo a Federação Internacional de Diabetes (IFD), já são mais de 14 milhões de diabéticos. Estima-se que até 2040 haverá 642 milhões de pessoas com diabetes tipo 2 em todo o mundo.

Referência:

  1. Artigo: Genomic characterization of metformin hepatic response. Disponível no site da revista PLoS Genetics

Autores: Marcelo R. Luizon, Walter L. Eckalbar, Yao Wang, Stacy L. Jones, Robin P. Smith, Megan Laurance, Lawrence Lin, Paul J. Gallins, Amy S. Etheridge, Fred Wright, Yihui Zhou, Cliona Molony, Federico Innocenti, Sook Wah Yee, Kathleen M. Giacomini, Nadav Ahituv
Publicação: novembro de 2016

 

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