Uma voz solitária alerta sobre droga lucrativa para diabetes

Dr. Peter C. Butler, chefe do Depto. de Endocrinologia na Universidade da Califórnia e é um ex-editor do jornal de Diabetes da Associação Americana de Diabetes

O Dr. Peter C. Butler inicialmente recusou um pedido do fabricante Merck para testar se a nova droga para diabetes, Januvia, poderia ajudar a evitar a doença em ratos

“Eu disse, eu não estou interessado em seu dinheiro, vá embora”, lembrou Dr. Butler.

A Merck, sem dúvida, deseja agora que tivesse mesmo desistido. Quando o Dr. Butler finalmente concordou em fazer o estudo, ele encontrou mudanças preocupantes no pâncreas dos ratos que poderiam levar ao câncer daquele órgão. A descoberta, no início de 2008, deixou o Dr. Butler em uma encruzilhada, pois a continuação dos estudos poderia ameaçar o futuro não só do Januvia, mas todas as drogas em sua classe, que têm vendas de mais de US $ 9 bilhões por ano e são utilizadas por centenas de milhares de pessoas com diabetes tipo 2.

“Eu sabia que alguma coisa que eu vi era preocupante, então fui obrigado a persegui-lo”, disse o Dr. Butler, presidente do Depto. de Endocrinologia na Universidade da Califórnia, em Los Angeles.

Com base em seu mais recente estudo, tanto o FDA (Food and Drug Administration) quanto a Agência Europeia de Medicamentos começaram as investigações que poderiam levar a novas advertências sobre estas drogas, ou mesmo suas retiradas do mercado.

Ou então poderá resultar em nenhuma ação.

Dr. Butler enfrenta adversários poderosos que são os fabricantes das drogas e muitos outros especialistas em diabetes, que dizem que seus estudos apresentaram resultados diferentes dos encontrados por ele.

“Os dados não são conclusivos”, disse o Dr. Robert Ratner, diretor científico e médico-chefe da American Diabetes Association. Ele disse que mesmo se houvesse algum risco excedente, ele seria “extremamente baixo”.

Nancy Thornberry, que lidera o desenvolvimento de medicamentos para diabetes na Merck, disse que os estudos clínicos, o padrão ouro de evidências médicas, não encontraram um risco aumentado de doença pancreática pelo uso do Januvia, mesmo quando os resultados dos estudos foram agrupados para atingir maior número. “Na verdade, minha mãe toma sitagliptina”, acrescentou, referindo-se ao Januvia pelo seu nome genérico.

Perguntas sobre se os medicamentos aumentam o risco de pancreatite, uma inflamação dolorosa e possivelmente letal do pâncreas, surgiu logo após o primeiro lançado, o Byetta, agora vendido pela Bristol-Myers Squibb e AstraZeneca, que foi aprovado em 2005. Os rótulos dos medicamentos já contêm advertências sobre isso. O que é novo e potencialmente mais grave é um possível risco de câncer de pâncreas, que é virtualmente intratável e mata a maioria das vítimas dentro de um ano.

Muitas pessoas no campo comparam o Dr. Butler ao Dr. Steven Nissen, o conhecido cardiologista da Clínica Cleveland cujos avisos sobre Avandia, um tipo diferente de medicamento para diabetes, levaram à sua proibição na Europa e a tornou altamente restrita nos Estados Unidos.

Ambos os homens têm enfrentado críticas por parte de quem os chama de fanáticos. O FDA finalmente está prestes a examinar os dados que sugerem que Avandia pode não ser tão perigoso. Alguns críticos dizem que o Dr. Butler exagera em suas conclusões e que os seus resultados não foram replicados por outros estudiosos.

“Basicamente, ninguém em todo o mundo ao longo dos últimos 10 anos, com milhares de animais, concluiu o que o Dr. Butler encontrou”, disse o Dr. Daniel J. Drucker, um professor de medicina na Universidade de Toronto e consultor para muitas empresas farmacêuticas.

Ainda assim, Dr. Butler não se convence. Ele é um ex-editor da revista carro-chefe da Associação Americana de Diabetes e tem alguns defensores.

“Ele deve ser um herói americano, na verdade, um individualista que não vai ser intimidado”, disse o Dr. Edwin Gale, professor emérito da Universidade de Bristol, na Grã-Bretanha, que recentemente escreveu um comentário com o Dr. Butler sobre as drogas .

Dr. Butler nasceu no Quênia, de pais britânicos, está trabalhando nos Estados Unidos desde 1987 e é um cidadão americano. Sua esposa, Dra. Alexandra E. Butler, patologista que ocupa o cargo ao lado dele, também trabalhou em alguns dos estudos.

No mês passado, os advogados que defendem as empresas farmacêuticas em uma ação judicial alegando que Byetta causou pancreatite num paciente, intimaram a apresentação de, praticamente, todos os registros do Dr. Butler.

“Eu acho que a mensagem aqui é que eles querem que ele saia do negócio”, disse Brian Depew, um advogado que representa o autor da ação, Ross Hubert de New Hampshire, que afirma que Byetta fez com que ele tivesse pancreatite. Dr. Butler comunicou que a UCLA lhe disse para não comentar sobre a intimação.

Mais de 100 processos judiciais que representam 575 autores de todo o país estão reivindicando ressarcimento  devido à lesão causada pelo Byetta, sobretudo pancreatite, segundo o último arquivamento regulador trimestral da Bristol-Myers. Outras quarenta e três ações afirmam que Januvia causou câncer de pâncreas, de acordo com a Merck.

Outras drogas da classe, chamados incretinas miméticos, são Bydureon e Onglyza, que também são vendidas pela Bristol-Myers Squibb e AstraZeneca; Victoza da Novo Nordisk; Tradjenta da Eli Lilly e Boehringer Ingelheim, e Nesina de Takeda. De longe o maior é Januvia da Merck e também o Janumet, que tiveram vendas globais de 5.7 bilhões de dólares no ano passado.

Dr. Butler disse que depois de seu grupo apresentou as suas conclusões nos testes realizados com ratos de laboratórios à Merck, “Eu nunca mais os vi novamente”, exceto os advogados da empresa perguntando quando o estudo seria publicado.

Ele disse que estudos feitos pelas empresas farmacêuticas que levaram à aprovação dos medicamentos pelo FDA tendiam a usar animais jovens e saudáveis, os quais não seriam esperados de ter câncer de pâncreas.

A preocupação, segundo ele, era que as drogas funcionam essencialmente pelo aumento dos níveis de um hormônio chamado glucagonlike peptide-1. Esse hormônio pode acelerar condições pré-cancerosas já presentes em pessoas de meia-idade, assim como o hormônio estrogênio pode promover o crescimento de tumores de mama nascentes.

Três outras evidências levantam possíveis preocupações.

Uma delas são os efeitos colaterais relatados ao FDA, normalmente por médicos ou empresas, depois que um medicamento está no mercado. Dr. Butler e seus colegas descobriram muito mais casos de pancreatite e câncer pancreático relatado para as drogas incretinas que para Avandia.

Public Citizen e o Institute for Safe Medication Practices, dois grupos de vigilância, desde então, encontraram separadamente a mesma coisa. Public Citizen já pediu à FDA para remover Victoza do mercado.

Mas esses relatos são voluntários e podem não ser confiáveis. Além disso, quando há publicidade sobre um risco de segurança, relatórios de efeito colateral pipocam por todos os lados.

Vários grupos analisaram os registros médicos de milhares de pacientes mantidos por companhias de seguros. Pelo menos três desses estudos não encontraram aumento da incidência de pancreatite ou câncer no pâncreas. Mas um estudo recente encontrou aproximadamente o dobro do risco de pancreatite aguda entre os usuários destas drogas.

Mas o que fez reacender as avaliações de agências reguladoras foi o fato do estudo do pâncreas humano do Dr. Butler ter sido realizado a partir de 34 órgãos de doadores que morreram por razões não relacionadas à doença no pâncreas. Sete dos doadores haviam tomado Januvia e apenas um tomou Byetta.

O pâncreas dessas oito pessoas tenderam a ter mais lesões pré-cancerosas do que os órgãos dos diabéticos que não tinham tomado os medicamentos, ou os dos não-diabéticos. Houve também um caso de um tumor neuroendócrino, um tipo de câncer no pâncreas.

Além disso, os pâncreas dos utilizadores de drogas incretinas eram mais pesados, com um crescimento mais rápido de  determinadas células. “Houve crescimentos estranhos” que “você nunca veria em um pâncreas humano normal”, disse a Dr. Alexandra Butler.

Os críticos apontam que os usuários de incretinas eram muito mais velhos do que os outros diabéticos e tinham estado doente mais do que outros diabéticos. Que não propriamente as drogas, mas sim outros fatores podem ter contribuído para os resultados, dizem eles.

“Há enormes problemas com este estudo”, disse o Dr. Ratner da Associação de Diabetes.

Dr. Fred Gorelick, professor de medicina e biologia celular na Universidade de Yale, disse que as lesões pré-cancerígenas encontradas foram aquelas em início de carreira. Muitas pessoas de meia-idade têm essas e muitas vezes elas não levam ao câncer. Ainda assim, disse ele, o estudo “levantou várias bandeiras vermelhas”.

Mais informações podem sair em junho, quando o Instituto Nacional de Saúde vai realizar um encontro de dois dias sobre a possível relação entre diabetes, medicamentos para diabetes e câncer pancreático. O Dr. Butler será um dos palestrantes.

E a partir deste verão, os resultados virão a partir de grandes estudos clínicos randomizados feitos para avaliar se os medicamentos aumentam o risco de ataques cardíacos. Esses estudos também devem ser capazes de pegar um risco aumentado de câncer pancreático que pudesse ter passado imperceptível nos estudos menores, utilizados para conseguir a aprovação dos medicamentos.

Até agora, as preocupações de segurança não reduziram substancialmente o uso das drogas, embora haja sinais de “reduções suaves” recentemente, disse Mark Schoenebaum, analista do setor farmacêutico no ISI Group. Ele disse que a evidência de um risco era fraco e que fez com que o FDA não tomasse nenhuma ação.

Dr. Butler disse que não estava ligando se os medicamentos iriam ser retirados do mercado, apesar de ele não receitá-los para seus próprios pacientes. Em vez disso, disse ele, estudos devem ser realizados utilizando exames de ressonância magnética para ver se o uso das drogas está ampliando os pâncreas de pacientes.

“Nós temos todas essas pessoas lá fora que tomam estes medicamentos”, disse o Dr. Butler, “e que o problema é: O que está acontecendo com seus pâncreas?”

Uma versão deste artigo apareceu na imprensa em 31 de maio de 2013, na página B 1 da edição do New York Times.

 

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