No horizonte, a esperança para a reversão do diabetes tipo 1

A chave para reverter o diabetes tipo 1 pode ser um processo de duas etapas que consiste de uma droga para induzir a supressão imunológica e outra para promover a regeneração das ilhotas, disseram pesquisadores na semana passada em uma cúpula em Washington, DC.

Exemplos dos dois tipos de agentes, que já estão aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, provavelmente irão se tornar a primeira combinação a ser testada em protocolos que se iniciarão até o final deste ano, disse Claresa Levetan, MD, chefe médico do CureDM, Wilmington, Delaware, ao Medscape Medical News no evento, que foi realizado no Cannon House Office Building em 24 de abril.

Também falando estavam alguns outros nomes bem conhecidos no mundo da diabetes, incluindo Lois Jovanovic, MD, diretor científico do Instituto Sansum de Pesquisa do Diabetes, Santa Barbara, na Califórnia, Paolo Pozzilli, MD, professor de endocrinologia e doenças metabólicas e chefe do departamento no Campus Universitário Biomédico, Roma, Itália; Desmond Schatz, MD, professor e presidente associado de pediatria e diretor médico do Centro de Excelência em Diabetes da Universidade da Flórida, em Gainesville, e Aaron Vinik, MD, PhD, professor de medicina / patologia / neurobiologia e diretor da unidade de pesquisa neuroendócrino na Eastern Virginia Medical School, em Norfolk.

“Todos nós que estamos aqui somos visionários em diabetes. Nosso painel não tem medo de olhar para trás para encarar os sucessos e fracassos nas pesquisas do diabetes. Nós não temos medo de romper com convenções e fazer uma descoberta”, disse Dr. Levetan em sua introdução.

Perguntado pelo Medscape Medical News para comentar, Robert Ratner, MD, diretor científico e médico-chefe da American Diabetes Association, disse que acredita que o conceito de uma abordagem combinada – promover o crescimento de células da ilhota com uma droga, enquanto suprime o sistema imunológico com outra – é uma lógica. No entanto, ele não acha que os agentes aprovados pela FDA atualmente disponíveis são as escolhas adequadas.

Em vez disso, ele expressou otimismo sobre uma nova descoberta, publicada online, 25 de abril na revista Celular, descrevendo uma nova proteína identificada em ratos que, segundo ele, pode oferecer uma melhor opção ao crescimento da ilhota.

Douglas A. Melton, PhD, professor na Universidade de Harvard, Cambridge, Massachusetts, e seu colega de pós-doutorado Yi Peng, identificaram o betatrophin nas células de ratos modelos com resistência à insulina no fígado e gordura. A proteína foi associada com a proliferação das células-beta e aumentou dramaticamente a expansão da massa de células beta. Betatrophin está licenciada para a Janssen Pharmaceuticals e poderia estar em estudos clínicos dentro de 3 a 5 anos, de acordo com um comunicado da Universidade de Harvard .

O que ilhotas de ratos e humanos diferem

Nesta cúpula de Washington, Dr. Levetan disse que houve uma longa história de induzir a remissão da diabetes tipo 1 em roedores através da tolerância imunológica, mas houve uma falha subseqüente, quando as terapias foram, em seguida, testadas em seres humanos com diagnóstico recente de diabetes tipo 1.

Tornou-se agora evidente que as ilhotas de ratos são bastante diferentes daquelas de seres humanos, notou. Ilhotas de rato – projetadas para acomodar uma alimentação contínua – são compostas de células beta hermeticamente embaladas. Ilhotas humanas, em contraste, contêm cinco tipos de células que secretam seis hormônios, cada uma das quais é necessária para regulação normal da glicose humana: a insulina e a amilina produzidas pelas células beta, glucagon produzida pelas células alfa, a somatostatina, à partir de células delta, pancreáticas polipéptido à partir das células gama, e a agrelina à partir de células epsilon.

E também, ao contrário das ilhotas de roedores, as células estão diretamente ligadas através de vasos sanguíneos. Como resultado, uma vez que as células beta humanas são atacadas pelo sistema imunológico, no decurso da diabetes de tipo 1, as ilhotas tornam-se completamente disfuncionais.

A regeneração da ilhota não é uma coisa nova. Cerca de 100 anos atrás, a ideia de que a ligadura ductal poderia induzir a formação de novas ilhotas pancreáticas foi proposta por Frederick Banting, o co-descobridor da insulina. De fato, antes da descoberta da insulina, crianças com diabetes tipo 1 foram submetidas à cirurgia de aperto dos seus pâncreas, a fim de estimular o crescimento de novas ilhotas. Isto ajudou temporariamente, mas, muitas vezes, não muito mais tarde, o processo auto-imune progrediu.

A etiologia autoimune da diabetes tipo 1 não foi estabelecida até a década de 1980, observou o Dr. Levetan.

“O que estamos dizendo agora é que nós temos uma capacidade não só para proteger o sistema imunológico, mas para gerar novas ilhotas… Devido à complexidade dessa ilhota, precisamos dar tanto um agente imunológico e um agente de regeneração buscando [alcançar] a independência da insulina”, explicou ele.

Dr. Pozzilli disse que a ciclosporina está sendo reexaminada como um possível agente imunossupressor. Ela tinha caído em desuso em estudos do tipo 1, devido a preocupações sobre a toxicidade renal, mas, desde então, os dados sugerem que doses baixas de até 1 ano vão ajudar a evitar esse efeito colateral.

“O conceito de terapia de combinação com um agente imunossupressor com um composto de regeneração das células beta deve ser considerado, e entre os diferentes agentes imunossupressores, a ciclosporina ainda mantém um papel de destaque”, observou ele.

E com relação à regeneração da ilhota, a gravidez – que é acompanhada por uma imunossupressão leve e fatores que promovem seu crescimento – mostra a viabilidade do conceito, explicou o Dr. Jovanovic.

Ela descreveu suas descobertas a partir de 10 pacientes grávidas com diabetes tipo 1 com mais de 20 anos de duração, mostrando que a nova produção de insulina – com uma queda aproximada de 25% na necessidade de insulina exógena – foi visto por 10 semanas de gestação (Diabetologia 2000; 43:1329-1330).

A gravidez é uma das poucas vezes em que a novas ilhotas são formadas, sugerindo que um possível cocktail de hormônios que imita a gravidez poderia ser usado para aumentar os peptídeos C [uma medida bem reconhecida da função das células beta], disse ela.

Primeiros testes planejados para este ano

Em outro exemplo de regeneração de ilhotas, descreveu o Dr. Vinik em seu trabalho com um peptídeo denominado proteína ilhota neogênese-associado (INGAP), um iniciador de ilhota neogênese em modelos animais, que também tem se mostrado capaz de estimular a transição de células ductais humanas para produzir células de insulina.

Pode ser possível combinar um agente de regeneração, como INGAP com agentes anti-apoptóticos ou anti-inflamatórios, tais como as drogas incretinas atualmente disponíveis, o Dr. Vinik disse.

E Dr. Donald Bergman, um endocrinologista e clínico geral em consultório particular em Nova York, falou sobre o papel potencial dos inibidores da bomba de prótons (IBP) como agentes regenerativos devido aos seus efeitos no aumento dos níveis de gastrina, um hormônio que estimula a produção do ácido do estômago e também promove o crescimento das células beta.

Vários estudos em pacientes com diabetes tipo 2 e pelo menos um em pacientes do tipo 1, têm mostrado redução na necessidade de insulina e melhorias nos níveis de hemoglobina A 1c usando PPIs, observou o Dr. Bergman.

Dr. Levetan disse que PPIs são susceptíveis de estarem entre os primeiros agentes, possivelmente combinada com a ciclosporina, a serem analisadas em uma série de estudos de curta duração em pacientes com um tipo que ainda têm peptídeo C mensurável. “Nós estamos pensando em fazer muitos estudos em um curto período de tempo, utilizando agentes aprovados pela FDA”, disse ela.

Os protocolos exatos ainda estão sendo trabalhados, e, até agora, o financiamento provém de uma fonte confidencial, disse ao Medscape Medical News .

Conceito de direito, mas quais agentes?

Em conclusão, o Dr. Levetan disse aos participantes da cúpula: “Eu acredito que se pudéssemos voltar para o passado, poderíamos fazer grandes progressos no que funcionou e no que não funcionou e trazê-los juntos para o que, eu acredito, fosse uma nova estratégia para o diabetes do tipo 1”.

Mas o Dr. Ratner disse ao Medscape Medical News que enquanto ele apoia o conceito de uma abordagem combinada, ele está preocupado com o uso dos agentes atualmente disponíveis, particularmente a ciclosporina. “As desvantagens da terapia com ciclosporina superam os pequenos benefícios. Precisamos de melhores agentes imunossupressores”.

“Os estudos até o momento não nos forneceram agentes confiáveis ​​para aumentar a massa ou o número de células-ilhota durante um longo período de tempo. Da mesma forma, os estudos até agora não mostraram agentes imunossupressores seguros e eficazes na prevenção da destruição autoimune das ilhotas.

“A combinação de regeneração das células beta juntamente com a proteção da autoimunidade faz sentido, mas primeiro temos que chegar com os agentes certos. Eu não acredito que atualmente nós temos os disponíveis”, disse ele.

 

A cúpula de Capitol Hill em Washington foi patrocinada pela Insulin Independence, uma organização formada por Dr. Levetan, que também é o co-fundador e cientista-chefe da CureDM, e um acionista da CureDM Holdings, bem como fundador da Pearle Bioscience. Dr. Vinik consulta para a Merck, Daichi Sankyo e Ansar e receberam financiamento da Impeto, Neuromatriz e Pfizer. Dr. Pozzilli recebeu doações de e / ou consulta para Eli Lilly, Sanofi, Novartis e Roche. Dr. Bergman não relatou quaisquer relações financeiras relevantes. Dr. Ratner é um empregado da Associação Americana de Diabetes e não tem outras divulgações.

 

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