Médicos dos EUA mudam tratamento com Invokana após aviso do FDA

O risco dobrado de amputações parece estar afetando o uso

Alguns médicos e grupos médicos afiliados aos hospitais estão correndo para tirar pacientes da droga canagliflozina (Invokana), após resultados do estudo CANVAS, o grande teste de resultados cardiovasculares realizado pelo FDA, o qual constatou que Invokana duplicou o risco de amputações dos membros inferiores em comparação com placebo, apesar de também ter mostrado algum benefício cardiológico.

As descobertas levaram o FDA a solicitar um novo aviso na embalagem do medicamento em 16 de maio, uma preocupação importante, já que as pessoas com diabetes já estão em maior risco de amputações. Anteriormente, a agência também advertiu que a canagliflozina e outras drogas de sua classe – incluindo empagliflozina (Jardiance) e dapagliflozina (Forxiga) – aumentavam o risco de cetoacidose e efeitos adversos associados.

Essas preocupações de segurança, bem como o medo de litígios, provocaram uma variedade de mudanças políticas nas organizações de saúde em relação à canagliflozina. Já, os escritórios de advocacia começaram a anunciar na TV e em outros lugares à procura de pacientes que usaram canagliflozina e sofreram amputação ou cetoacidose, presumivelmente para litígios de ação conjunta.

Em San Diego, por exemplo, os médicos dos grupos médicos do sistema hospitalar Sharp HealthCare de cinco hospitais começaram a mudar os pacientes para outras drogas em um “processo que está em andamento desde que o alerta do FDA surgiu”, escreveu via email o porta-voz do hospital Sharp, John Cihomsky. O foco é para pacientes com fatores de risco chave, como amputações anteriores.

Na Califórnia, em todo o estado, o plano de saúde Kaiser Permanente tinha poucos pacientes entre seus 8,5 milhões de inscritos tomando canagliflozina, mas enviou a seus médicos os nomes dos pacientes que receberam o medicamento para um monitoramento mais próximo. Kaiser também sugeriu que eles interrompam o medicamento para pacientes com certas condições, como úlceras no pé.

Alguns médicos disseram que estão tomando medidas agressivas, como convovar os pacientes antes das consultas agendadas, devido ao aviso do FDA.

A nível nacional, a Administração de Saúde dos Veteranos (VA) não mantém a canagliflozina no seu formulário. Uma porta-voz disse em um e-mail que, se os médicos quiserem prescrevê-lo, “é uma decisão feita conjuntamente pelo paciente e sua equipe de cuidados com base nas necessidades clínicas do paciente depois de avaliar os riscos versus os benefícios”.

A VA comparou os três medicamentos da classe de inibidores de SGLT2 com outros de duas classes de medicamentos para diabetes: inibidores de DPP-4 e agentes de sulfonilureia e não encontraram “sinais estatisticamente significativos” sugerindo que qualquer um dos medicamentos tem maior risco de cetoacidose, derrame ou amputações.

“Nenhuma mudança na prática será proposta até provas suficientes para suportar uma mudança”, afirmou a declaração VA.

Até agora, o risco de amputação parece confinado à canagliflozina. Mas a Agência Europeia de Medicamentos indicou que poderia ser um efeito de classe para inibidores de SGLT2.

Jessica Castles Smith, porta-voz do fabricante de cangliflozina Janssen, disse em um e-mail que, enquanto o risco de amputação é duplicado com a droga versus placebo, manteve-se pequeno em 0,6 por cada 100 pacientes-ano de exposição. Ela também enfatizou seus benefícios, incluindo o risco reduzido de eventos cardiovasculares graves, incluindo morte, como demonstrado em CANVAS.

Nos EUA se você “morreu” ou teve alguma amputação relacionada ao Invokana, ligue para um advogado.

Diferentes visões do estudo CANVAS

A escala dessa redução, em cerca de 0,5 eventos, incluindo acidente vascular encefálico, miocárdio não fatal e morte cardiovascular por cada 100 pacientes-ano, pode ser vista como compensando o aumento de 0,3 por 100 pacientes-ano em amputações. Mas John Buse, MD, da Universidade da Carolina do Norte, pesquisador do CANVAS, contestou a importância do benefício cardiovascular. O risco de amputação duplicada deve ser levado muito mais a sério, disse ele.

“Perder um dedo do pé, ou um dedo qualquer, é um grande problema. Você deveria pensar muito nisso antes de aceitar o risco de uma amputação no dedo em vez de um ‘pequeno’ ataque cardíaco”, disse ele.

Buse acrescentou que não entende por que um médico prescreve canagliflozina em vez de empagliflozin, em primeiro lugar, porque com empagliflozin os pesquisadores não encontraram um risco aumentado de amputações, e porque outro estudo da indústria, EMPA-REG, também demonstrou um benefício cardiovascular.

Nenhum estudo comparou a eficácia dos três inibidores de SGLT2 entre si.

Kenneth Mahaffey, diretor do Stanford Center for Clinical Research e autor dos recentes achados do CANVAS, reconheceu o aumento do risco de amputações com canagliflozina. Mas, ele acrescentou: “Temos que colocar o risco de amputações em perspectiva com os benefícios claros que estamos vendo”.

Mahaffey observou que, nos estudos, para cada 1.000 pacientes tratados por cinco anos, 23 pacientes menos sofreram morte cardiovascular, ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral, 16 pacientes menos foram hospitalizados por insuficiência cardíaca, 17 pacientes menos necessitaram de diálise ou solicitaram transplante, comparados com aqueles tratados com um placebo.

“Embora a amputação tenha sido um evento significativo para os pacientes … fisicamente e psicologicamente, 10 dos 15 sofreram amputações do tarso e do metatarso (osso dos dedos do pé) e apenas cinco tiveram amputações acima do tornozelo”, afirmou.

Mahaffey disse que os dados até agora não fornecem nenhuma pista sobre por que as amputações só estão sendo vistas agora, quatro anos após os testes que levaram à aprovação original do FDA para baixar a glicose. Vários pesquisadores clínicos disseram que o mecanismo é um mistério.

Ele acrescentou que as preocupações são bastante reais, no entanto, e que ele agora considera mudar seus pacientes que tiveram uma amputação prévia ou têm doença vascular periférica para outra droga, dizendo: “Provavelmente não usaria outro inibidor de SGLT2 até ter mais dados, assumindo que os pacientes já estão na metformina, eu tentaria um GLP-1 (agonista do receptor de peptídeo tipo glucagon) ou um inibidor de DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4), ou insulina, todos com base na avaliação de cada paciente”, disse ele.

Estado de Pânico?

Steven Nissen, MD, presidente da medicina cardiovascular na Cleveland Clinic, disse que cerca de metade de seus pacientes com doenças cardíacas também têm diabetes, por isso ele prescreve medicamentos para diabetes também. Mas ele disse que agora está “desconfortável prescrevendo canagliflozina em vista do risco de amputação”.

O último aviso do FDA e a “literatura disponível” levaram o comitê de farmácia e terapêutica do sistema de saúde Scripps de quatro hospitais em San Diego a votar para não adicionar canagliflozina ao seu formulário de internação, disse a presidente da comissão, Valerie Norton, através de um e-mail.

Há algum tempo, Norton, diretora médica da sala de emergência do Hospital Scripps Mercy, viu pessoalmente um paciente com DM com cetoacidose diabética e sentiu ser um efeito colateral da medicação. “Esse paciente estava tomando Invokamet e estava bastante doente”.

Paul Speckart, MD, um endocrinologista de San Diego, disse que os cinco médicos de sua clínica eliminaram todas as amostras de canagliflozina de suas prateleiras e já não mais a prescrevem. Para os poucos pacientes que faziam uso da droga, eles estão prescrevendo Forxiga.

Mas alguns médicos disseram que tirar pacientes da droga sem avaliações caso a caso, é uma reação excessiva que pode acabar prejudicando os próprios pacientes. Alguns perguntavam, em palavras para esse efeito, você prefere ter um ataque cardíaco ou uma amputação do pé?

“Há um pouco de pânico inadequado acontecendo agora entre os médicos que tratam diabetes”, disse Steven Edelman, MD, um pesquisador de diabetes da Universidade da Califórnia em San Diego, que vê a questão da amputação como exagerada. “O risco ainda é bastante pequeno, sem explicação real para o mecanismo”.

Edelman, fundador da organização sem fins lucrativos “Taking Control of Your Diabetes – TCYD”, disse que “respeita qualquer médico que analise esses dados e diz que sim, existem outras drogas no mercado … Vou mudar”, mas ele continua prescrevendo como de costume.

Ele acrescentou: “Câncer de bexiga e fraturas ósseas foram vistos com outras drogas na mesma classe, mas sem histeria”.

Edelman preocupa-se que alguns pacientes possam ter medo de uma droga que poderiam lhe beneficiar, parem de tomar sem substituí-la. E então, sua doença piora.

O alerta do FDA não convenceu a CVS Health, a maior gerente de benefícios de farmácia do país que cobre 90 milhões de pacientes segurados, a não adicionar a canagliflozina ao seu formulário à partir de janeiro, disse a porta-voz Christine Cramer, que removeu a empagliflozina.

“Muitas drogas amplamente utilizadas têm etiquetas preta de aviso na caixa”, disse ela, acrescentando que o aumento do risco de amputações na canagliflozina “foi encontrado em apenas um dos 12 estudos da droga e os dados sobre amputações não foram coletados sistematicamente em estudos do Jardiance”.

A Canagliflozin teve US $ 2,33 bilhões em vendas nos Estados Unidos em 2016, tornando-se a 48ª droga de maior faturamento listada pela SymphonyHealth, uma empresa de análise de medicamentos. Com 4,5 milhões de prescrições preenchidas em 2016, classificou-se em 182º por essa medida.

Michael Carome, diretor do Public Citizen’s Health Research Group, disse que a descoberta de amputação não foi uma surpresa. Seu grupo designou canagliflozina como droga a “não usar” em fevereiro de 2014, logo após a aprovação. O boletim de pílulas Pills Pills disse que “canagliflozina não demonstrou oferecer benefícios clínicos únicos em comparação com vários medicamentos mais antigos e mais seguros para o diabetes. E isso representa sérios riscos que superam qualquer um dos benefícios”.

Isso foi antes que os resultados do estudo CANVAS fossem divulgados. No entanto, disse Carome em uma entrevista, a questão da amputação “é um achado de segurança significativo e para nós, acrescenta à nossa posição de que a droga deve ser evitada”.

 

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